Tra i progetti di ricostruzione avviati da Sisto IV, il più importante fu certamente quello della Cappella Palatina in Vaticano, in seguito chiamata Cappella Sistina in sua memoria.
La cappella, destinata a ospitare le principali funzioni liturgiche della corte vaticana, doveva diventare un ambiente a forte impatto scenografico, in grado di trasmettere il senso di Majestas Papalis a chiunque vi entrasse.
La struttura, basata sul progetto di Baccio Portelli, fu edificata velocemente a partire dal 1477, sotto la direzione di Giovannino de’ Dolci, e nel 1481 era probabilmente già pronta, poiché in quell’anno iniziarono le decorazioni ad affresco.
Il lavoro di decorazione venne iniziato dal Perugino, che nel 1479 aveva già affrescato per Sisto IV la cappella della Concezione in San Pietro, affreschi oggi perduti. Poco dopo, però, intervenne Lorenzo il Magnifico il quale, allo scopo di riconciliarsi col Papa e ricucire lo strappo dovuto alla Congiura dei Pazzi e alla guerra che ne seguì, inviò a Roma i migliori giovani “frescanti” della scena fiorentina, quali Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Rosselli, e rispettivi aiutanti, tra cui vi era il Pinturicchio.
La squadra di artisti si dedicò rapidamente alla decorazione della fascia mediana delle pareti dove, sotto una serie di Papi tra le finestre, si trovavano dodici Storie di Mosè e di Gesù.
Le scene dipinte raffiguravano una continuità narrativa che includeva le Tavole della Legge, il nuovo patto tra Dio e gli uomini incarnato dalla venuta di Gesù, e corrispondenze tra Antico e Nuovo Testamento. Con la scena della Consegna delle Chiavi del Perugino, si sottolineò il passaggio dei poteri da Cristo a san Pietro, e da San Pietro agli altri Papi, a riconfermare il potere del quale il Papa era detentore. In altre scene venne rafforzata la potenza universale del pontefice, come in quella della Punizione dei ribelli che rammentava il trattamento che Dio poteva riservare a chi si opponeva all’autorità del suo rappresentate sulla terra, cioè il Papa.
Pur trattandosi di un gruppo di artisti con propri stili e tecniche, i frescanti della Cappella Sistina furono chiamati a svolgere un lavoro omogeneo, attenendosi a convenzioni rappresentative comuni, usando la stessa struttura ritmica e la stessa scala dimensionale. Anche la gamma cromatica utilizzata fu omogenea, con molte lumeggiature in oro che creavano effetti luminosi di grande suggestione e facevano risplendere di bagliori le torce e le candele dipinte.
L’intero ciclo di affreschi conteneva molte ispirazioni di architettura classica caratterizzate da un forte impatto monumentale, con scene dal ritmo pacato e narrazione scorrevole.
Al termine dei lavori, oltre ad essere il centro delle funzioni liturgiche più importanti, la Cappella Sistina divenne un esempio per gli artisti rinascimentali dell’epoca prima ancora che Michelangelo la portasse, con i suoi straordinari affreschi, al massimo splendore.