Nel 1500 Leonardo lasciò Milano durante l’occupazione francese e si fermò per un breve periodo a Mantova. Poco dopo si trasferì a Venezia, dove ricevette l’incarico di progettare delle strutture difensive contro la minaccia turca. Leonardo ideò una diga mobile da installare sul punto di confluenza tra l’Isonzo e il Vipacco, in grado di provocare inondazioni sui presidi del nemico in terraferma.
Nella città lagunare Leonardo lasciò anche alcuni dei suoi innovativi studi sulle caricature e sui volti grotteschi, l’influenza dei quali si intuisce chiaramente in alcune opere prodotte in seguito a Venezia, come la Vecchia, dipinto realizzato dal Giorgione nel 1506, o il Cristo tra i dottori, opera realizzata da Albrecht Dürer sempre nel 1506.
Durante il soggiorno Veneziano, Leonardo portò con sé il disegno per lo studio del Ritratto di Isabella d’Este, che fu probabilmente un importante e deciso stimolo per gli artisti locali all’utilizzo più sensibile degli effetti luminosi e a una maggiore attenzione verso l’aspetto psicologico nel ritratto.
Venezia possiede diversi disegni di Leonardo, caricature e studi per opere importanti che ha poi eseguito in altre località, tutti conservati presso la Galleria dell’Accademia. Il disegno più famoso è l’Uomo Vitruviano, ma ci sono anche gli studi preparatori della Vergine delle Rocce, dell’Ultima Cena, della Battaglia di Anghiari e della Vergine e Sant’Anna. Vi sono, inoltre, alcune caricature grottesche dalle quali gli artisti locali presero ispirazione.