Nel giugno del 1490 Leonardo si recò a Pavia, insieme all’architetto Francesco di Giorgio Martini, per una consulenza richiesta dalla sovrintendenza ai lavori del Duomo. In questo periodo finì la scrittura del Codice Trivulziano, conservato al Castello Sforzesco di Milano, contenente lunghi elenchi di vocaboli che documentano l’impegno di Leonardo nel migliorare la sua scarsa formazione letteraria, insieme a studi di architettura militare e religiosa.
Sempre a questo periodo risalgono gli studi sulle proporzioni del corpo umano, che raggiunsero l’apice nell’esecuzione del celeberrimo disegno dell’Uomo Vitruviano.
Rientrato a Milano, nel 1491 si dedicò a varie attività, come gli allestimenti per le nozze di Anna Maria Sforza e Alfonso I d’Este e, nel 1494, per quelle di Ludovico il Moro e Beatrice d’Este. Nel frattempo, terminò la stesura del Codice Ashburnham, oggi a Parigi, contenente vari studi anche di pittura, e iniziò a lavorare al colossale monumento equestre a Francesco Sforza, commissionato dal figlio Ludovico Sforza.
Nel 1493 Leonardo viaggiò nel territorio lombardo seguendo, per un tratto, il corteo che accompagnava in Germania Bianca Maria Sforza, promessa sposa dell’imperatore Massimiliano d’Asburgo; andò sul Lago di Como, visitò la Valsassina, la Valtellina e la Valchiavenna.
A fine anno tornò a Milano. La fusione del bronzo per il monumento equestre stava per iniziare, quando una notizia bloccò il progetto: l’imminente discesa in Italia di Carlo VIII di Francia, per la guerra contro il Regno di Napoli, causò una forte richiesta di bronzo per nuove armi, rendendo impossibile l’approvvigionamento per l’opera. Il blocco del progetto creò frustrazione e nuovi problemi economici a Leonardo.
Una lettera di quel periodo testimonia le difficoltà economiche dell’artista, insoddisfatto dei guadagni sino allora percepiti. Leonardo scrisse al Duca, lamentandosi che in tre anni aveva guadagnato solo cinquanta ducati, poco per “sfamare sei bocche”, ossia se stesso, tre allievi, un operaio e una domestica, che alcuni ipotizzano fosse la madre del maestro giacché si chiamava Caterina.
Nel 1494 fu incaricato di decorare il refettorio del convento di Santa Maria delle Grazie. Leonardo realizzò l’Ultima Cena, capolavoro che rappresenta il punto d’arrivo degli studi che aveva compiuto sino allora, e che lo risollevò dai problemi economici. Nel refettorio dipinse anche i Ritratti dei duchi di Milano con i Figli, opera molto rovinata, quasi illeggibile.
Poco dopo dipinse il Ritratto di una Sforza, detto Bella Principessa, oggi presso una collezione privata americana.
Nel 1496, venne messo in scena il Paradiso, nel quale Leonardo diede prova delle sue abilità di scenografo. La rappresentazione fece scalpore, alcune fonti parlano dell’impianto scenico, che prevedeva un personaggio fiammeggiante sul palco. Altre raccontano dello stupore generato dagli dei dell’Olimpo sospesi nel vuoto, con effetti luminosi che simulavano il cielo stellato. Tramite argani e carrucole, l’ingegno meccanico di Leonardo permise agli attori sospesi di recitare volando.
In quel periodo Leonardo lavorò anche alle decorazioni di Castello Sforzesco. Degli affreschi resta solo la decorazione della Sala delle Asse, cosiddetta Intrecci Vegetali, che raffigura un fitto pergolato molto realistico, in pieno stile leonardiano. Il maestro interruppe i lavori forse a causa della morte della madre Caterina, ipotesi legata alla spesa che sostenne per una sepoltura.
Nel 1498 Ludovico il Moro donò a Leonardo una vigna in prossimità del convento di Santa Maria delle Grazie, dove aveva realizzato l’Ultima Cena pochi anni prima.
Alla fine del 1499 Leonardo lasciò Milano. La partenza fu probabilmente causata dall’instabilità politica, dovuta alla conquista della città da parte di Luigi XII di Francia, successore di Carlo VIII. Prima di partire, realizzò il Salvator Mundi, oggi parte di una collezione privata americana.
