Leonardo era un grande scettico, molto legato all’empirismo, ai fenomeni naturali e fisici. Proprio per questa sua visione del mondo e delle cose, era fortemente antidogmatico e antireligioso, polemico nei confronti di tutto ciò che riguardava la metafisica, in tutte le sue forme.
Una nota del Vasari racconta l’ateismo di Leonardo: «tanti furono i suoi capricci, che filosofando de le cose naturali, attese a intendere la proprietà delle erbe, continuando et osservando il moto del cielo, il corso della luna e gli andamenti del sole. Per il che fece ne l’animo un concetto sì eretico, che è non si accostava a qualsivoglia religione, stimando per avventura assai più lo esser filosofo che cristiano».
In molte sue note, Leonardo mostra scarsa stima nei confronti degli uomini di Chiesa e delle ricchezze delle quali usavano circondarsi, riservando loro parole forti: «Assai saranno che lasceranno li esercizi e le fatiche e povertà di vita e di roba, e andranno abitare nelle ricchezze e trionfanti edifizi, mostrando questo esser il mezzo di farsi amico a Dio».
Leonardo si espresse in maniera molto chiara anche sui sacerdoti che dicono messa: «Molti fien quelli che, per esercitare la loro arte, si vestiran ricchissimamente, e questo parrà esser fatto secondo l’uso de’ grembiuli».
Sul promettere il Paradiso in cambio di donazioni, Leonardo scrisse: «Le invisibili monete [ le promesse di vita eterna ] faran trionfare molti spenditori di quelle». Fa anche ironia sulla devozione delle immagini e sui riti: «Quelli che con vestimente bianche andranno con arrogante movimento minacciando con metallo e foco [ il turibolo con l’incenso ] chi non faceva lor detrimento alcuno».
Leonardo è stato aspramente critico anche nei confronti della magia e di chi in essa crede: «negromanzia, stendardo ovver bandiera volante mossa dal vento, guidatrice della stolta moltitudine».
In alcuni scritti Vasari racconta che Leonardo, nell’ultima parte della sua vita, si avvicinò alla fede e alla religiosità: «vedendosi vicino alla morte, disputando de le cose cattoliche, ritornando nella via buona, si ridusse a la fede cristiana con molti pianti. Laonde confesso e contrito, se bene è non poteva reggersi in piedi, volse devotamente pigliare il Santissimo Sacramento fuor de ‘l letto». E’ tuttavia anche noto che Vasari ha spesso riadattato le biografie degli artisti a vantaggio di quelli a lui maggiormente graditi o vicini.
La seguente nota è, invece, certamente di Leonardo, e riafferma il suo essere scettico nei confronti di ciò che non può essere osservato, misurato, capito: «E se noi dubitiamo della certezza di ciascuna cosa che passa per i sensi, quanto maggiormente dobbiamo noi dubitare delle cose ribelli ad essi sensi, come dell’essenza di Dio e dell’anima e simili, per le quali sempre si disputa e contende. E veramente accade che sempre dove manca la ragione suppliscono le grida, la qual cosa non accade nelle cose certe».