Negli ultimi due anni di vita Raffaello si dedicò a varie opere di pittura e architettura.
Tra il 1518 e il 1519 realizzò il Ritratto di Leone X con i cardinali Giulio de’ Medici e Luigi de’ Rossi, conservato agli Uffizi di Firenze. All’opera il maestro diede un’impostazione simile al Ritratto di Giulio II, basata su linee diagonali, con il pontefice in primo piano e i cardinali in secondo. Eccezionale è il lavoro sui dettagli, come la campanella cesellata o il riflesso sul pomello della sedia.
Dello stesso periodo è anche La Fornarina, conservata alla Galleria Nazionale d’Arte Antica di Roma, ritratto di profonda dolcezza e delicata sensualità nel quale Raffaello dipinse seminuda la sua amata Margherita Luti.
Sempre nel 1518 dipinse la Visione di Ezechiele, conservata alla Galleria Palatina di Firenze. Realizzò, inoltre, la Sacra Famiglia di Francesco I, e dipinse se stesso nell’Autoritratto con un Amico, opere custodite al Louvre di Parigi.
Per Leone X, Raffaello avviò nel 1518 i lavori di Villa Madama a Roma, straordinario e innovativo progetto che ebbe grande risonanza per molti decenni. L’impostazione tipica delle ville rinascimentali fu rivista in chiave classica, conferendo imponenza all’intera struttura, con grande attenzione all’armonizzazione tra edificio e ambienti circostanti. Era prevista una sequenza di logge, saloni e locali termali fino al giardino alle pendici di Monte Mario, un ippodromo, grandi stalle per cavalli, fontane e giochi d’acqua. Le decorazioni di affreschi e stucchi si ispiravano alla Domus Aurea e ad altri reperti dell’antica Roma, rinvenuti in quel periodo.
Villa Madama, la cui costruzione fu interrotta da Clemente VII, venne danneggiata durante il sacco di Roma del 1527. Dopo la morte di Raffaello, parte del progetto iniziale venne eseguito da Antonio da Sangallo il Giovane, Giulio Romano e Baldassare Peruzzi, e fu il primo edificio a riprodurre forme e funzionalità tipiche delle case dell’antica Roma, con piena fusione tra struttura, ornamenti ed esterni.
Sempre tra il 1518 e il 1519 Raffaello realizzò le logge del Palazzo Apostolico in Vaticano, tra cui spiccano la Loggia di Raffaello e Loggetta del Cardinal Bibbiena. Avviate da Bramante, le logge furono ultimate da Raffaello che, grazie al forte aiuto realizzativo della sua bottega, progettò anche le decorazioni con grottesche e scene del Nuovo e dell’Antico Testamento. Le scene sono talmente ricche da essere chiamate la Bibbia di Raffaello.
Nel 1520 Raffaello eseguì il suo ultimo progetto, raggiungendo un nuovo traguardo nell’architettura. Si tratta del Palazzo Branconio dell’Aquila, successivamente demolito per fare posto al colonnato del Bernini di Piazza San Pietro. Il palazzo si differenziava dall’architettura rinascimentale classica per l’assenza di bugnato al piano terra, l’assenza dell’ordine di colonne al piano nobile e l’abbandono della distinzione tra elementi portanti e parti di riempimento. Dopo la sua realizzazione, fu definito come il prototipo dell’architettura manierista e ispirò molti progetti successivi dell’architettura romana, come Palazzo Spada.
Raffaello morì il 6 aprile del 1520, aveva appena trentasette anni. La sua scomparsa generò grande cordoglio presso tutti gli ambienti culturali dell’epoca, in particolare quelli vaticani.
La visione della pala incompleta della Trasfigurazione, appesa nella stanza dove Raffaello morì, rese ancora più drammatica la sua scomparsa, aumentando il dolore e lo sconforto di tutti i visitatori che si recarono a salutare la salma.
Su richiesta dello stesso Raffaello, la tomba fu collocata nel Pantheon a Roma, dove ancora oggi si può visitare.